化学合成。
医药
合成路线 1（1. 合成：82353-56-8）
产率：94%
合成条件：Stage #1: With oxalyl dichloride; dimethyl sulfoxide In dichloromethane at -60℃; for 0.50 h; Stage #2: With triethylamine In dichloromethane at -60 - 20℃; for 2 h;
实验步骤：中间体322在-60℃下向草酰氯（3.1g，24.5mmol）的无水DCM（200mL）溶液中加入DMSO（2.9mL，40.8mmol）。将混合物搅拌30分钟。 然后在-60℃下加入（R） - （1-羟基丙烷-2-基）氨基甲酸叔丁酯（3.5g，20mmol）的DCM（20mL）溶液。将所得溶液再搅拌30小时。分钟。 在-60℃下加入三乙胺（11.1mL，80mmol），并将混合物在室温下搅拌2小时。 加入水（100mL）并将混合物用DCM（3×50mL）萃取。 将合并的有机层用盐水洗涤，用Na 2 SO 4干燥，过滤，浓缩滤液，得到醛322，为浅黄色油状物（3.2g，94％），将其不经进一步纯化用于下一步骤。
参考文献：
- [1] Chemistry - An Asian Journal, 2012, vol. 7, # 7, p. 1542 - 1545 [2] Patent: US2015/374858, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0500 [3] Patent: US2009/5359, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 42 [4] Patent: US2009/36419, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 87 [5] Patent: WO2012/125887, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 173 [6] Tetrahedron, 2016, vol. 72, # 30, p. 4518 - 4522 [7] Journal of Organic Chemistry, 1987, vol. 52, # 7, p. 1252 - 1255 [8] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1989, vol. 37, # 7, p. 1758 - 1763 [9] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2006, vol. 16, # 6, p. 1486 - 1490 [10] Patent: US2008/194672, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 55 [11] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2009, vol. 19, # 18, p. 5444 - 5448 [12] Organic and Biomolecular Chemistry, 2011, vol. 9, # 23, p. 8089 - 8095 [13] Angewandte Chemie - International Edition, 2012, vol. 51, # 21, p. 5239 - 5243 [14] Patent: WO2015/172058, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0019; 00108; 00109 [15] RSC Advances, 2016, vol. 6, # 31, p. 25713 - 25723 [16] Patent: WO2016/112088, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0719 [17] Patent: US2007/37974, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 11
合成路线 2（2. 合成：82353-56-8）
产率：85%
合成条件：Stage #1: With diisobutylaluminium hydride In toluene at -78℃; for 1 h; Stage #2: With methanol In toluene at -78℃; for 0.17 h; Stage #3: With methanol; water; citric acid In toluene at 0℃; for 1 h;
实验步骤：实施例46（1-甲基-2-氧代 - 乙基） - 氨基甲酸叔丁酯将实施例45的标题化合物（3.53g，17.4mmol）在-78℃下溶于甲苯（35mL）中并加入DIBAL- 在1小时内逐滴加入H（26.6mL，39.9mmol）。 在10分钟内将甲醇（70mL）加入到反应中。 在-78℃下，将反应物移至冰浴中，加入10％w / v柠檬酸水溶液（250mL）并将反应物搅拌1小时。 用乙酸乙酯萃取反应物，有机萃取液用水，盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物（2.57g，85％），为白色半固体.1 H NMR（ 300MHz，CDCl3）：δ（ppm）9.51（s，1H），5.21（宽s，1H），4.24（宽s，1H），1.53（s，9H），1.35（d，3H）。
参考文献：
- [1] Journal of Medicinal Chemistry, 1989, vol. 32, # 8, p. 1886 - 1890 [2] Bulletin des Societes Chimiques Belges, 1987, vol. 96, # 8, p. 629 - 630 [3] Patent: US2007/259860, 2007, A1. Location in patent: Page/Page column 34-35 [4] Patent: US2011/213003, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 73 [5] Organic and Biomolecular Chemistry, 2003, vol. 1, # 16, p. 2983 - 2997 [6] Journal of the American Chemical Society, 2016, vol. 138, # 49, p. 15798 - 15800 [7] Liebigs Annalen der Chemie, 1992, # 2, p. 131 - 138 [8] Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1990, vol. 38, # 10, p. 2702 - 2706 [9] Heterocycles, 1988, vol. 27, # 9, p. 2077 - 2080 [10] Patent: WO2006/2099, 2006, A2. Location in patent: Page/Page column 94-95 [11] Tetrahedron, 2016, vol. 72, # 30, p. 4518 - 4522 [12] Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1985, p. 2299 - 2306 [13] Journal of Medicinal Chemistry, 1989, vol. 32, # 1, p. 165 - 170 [14] Journal of Organic Chemistry, 1998, vol. 63, # 1, p. 92 - 98 [15] Tetrahedron Asymmetry, 2001, vol. 12, # 11, p. 1543 - 1545 [16] Journal of Organic Chemistry, 1987, vol. 52, # 7, p. 1252 - 1255 [17] Tetrahedron, 2009, vol. 65, # 1, p. 357 - 363 [18] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, vol. 21, # 10, p. 2812 - 2815 [19] Angewandte Chemie - International Edition, 2012, vol. 51, # 21, p. 5239 - 5243 [20] ACS Medicinal Chemistry Letters, 2015, vol. 6, # 1, p. 37 - 41
