330785-84-7 (S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶

中文名称: (S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶
英文名称: 4-[[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-[(2S)-2-(hydroxymethyl)-1-pyrrolidinyl]-5-pyrimidinecarboxylic acid
CAS号

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名称和标识

中文名: (S)-4-(3-氯-4-甲氧基苄基氨基)-5-羧基-2-(2-羟甲基-1-吡咯烷基)嘧啶
英文名: 4-[[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]amino]-2-[(2S)-2-(hydroxymethyl)-1-pyrrolidinyl]-5-pyrimidinecarboxylic acid
CAS号: 330785-84-7
分子式: C18H21ClN4O4
分子量: 392.84
中文别名: (S)-4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基)-5-羧基-2-(2-羟甲基-1-吡咯基)嘧啶; 阿伐那非中间体3; (S)-4-[(3-氯-4-甲氧苯基)氨基]-2-[2-(羟基甲基)吡咯-1-基]嘧啶-5-甲酸; S-4-3-氯-4-甲氧基苄胺-5-羧基-2-2-羟甲基-1-吡咯基嘧啶; 4-[[(3-氯-4-甲氧基苯基)甲基]氨基]-2-[(2S)-2-羟甲基-1-吡咯烷基]-5-嘧啶羧酸; 阿伐那非杂质N; 阿伐那非中间体
英文别名: (S)-4-(3-chloro-4-MethoxybenzylaMino)-5-carboxy-2-(2-hydroxyMethyl-1-pyrrolidinyl)pyriMidine; (S)-4-((3-Chloro-4-Methoxybenzyl)aMino)-2-(2-(hydroxyMethyl)pyrrolidin-1-yl)pyriMidine-5-carboxylic acid; 4-(3-chloro-4-methoxybenzylamino)-2-((S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl)pyrimidine-5-carboxylic acid; (S)-4-(3-Chloro-4-Methoxybenzyl)Amino)-2-(2-(Hydroxymethyl)Pyrolidin-1-Yl)Pyrimidine-5-Carboxylic Acid; Avanafil Impurity N; (S)-4-[(3-Chloro-4-methoxybenzyl)amino]-2-[2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]pyrimidine-5-carboxylic acid; 4-[(3-Chloro-4-methoxybenzyl)amino]-2-[(2S)-2-(hydroxymethyl)-1-pyrrolidinyl]-5-pyrimidinecarboxylic acid

物化属性

LogP: 4.76
LogS: -4.05
Num. H-bond acceptors: 6.0
Num. H-bond donors: 3.0
PSA: 111.04 Å²

安全信息

安全说明

危险性质：非危险化学品

生产及用途

用途与制备

化学合成。

化学合成

合成路线 1（1. 合成：330785-84-7）

产率：93% 合成条件：With sodium hydroxide In water; dimethyl sulfoxide at 25 - 35℃; Large scale 实验步骤：将（S）-2-（2-羟甲基-1-吡咯烷基）-4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）嘧啶-5-羧酸乙酯（中间体-MIII）6.7kg，DMSO 29.5kg加入反应器中，开启搅拌使反应体系温度控制在30±5℃，缓慢加入8.7kg10％氢氧化钠水溶液，反应轻度放热，用0.3％乙酸铵溶液 - 甲醇（30:70）为流动相，检测波长265nm;柱温：30℃，流速：1.0ml / min，反应的HPLC终点。（无中间-MIII峰，反应被认为完成;如果反应不完全，则加入氢氧化钠溶液并延长反应时间。）反应后（图5），过滤;将滤液冷却至25±5℃，缓慢加入20.2％柠檬酸水溶液40.2kg，温度控制，检测系统pH <3;加入该物质，搅拌并过滤。在30±10℃下将固体与67.0kg纯净水一起打浆并过滤。向混合物中加入67.0kg乙醇并热过滤，得到白色粉末。将湿产物在55±5℃下减压干燥，得到（S）-2-（2-羟甲基-1-吡咯烷基）-4-（3-氯-4-甲氧基苄基氨基）嘧啶-5-羧酸（中间体-MIV，图6，保留时间3.505）干燥产物6.24kg，收率93％，用0.3％乙酸铵溶液 - 甲醇（35:65）为流动相，检测波长265nm;柱温：30℃，流速：1.0ml / min，HPLC检测成品，纯度≥99.5％。 参考文献：

[1] Patent: CN106496201, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0047; 0069; 0070; 0071 [2] Patent: CN104557877, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0072; 0073; 0074 [3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 24, # 23, p. 5460 - 5465 [4] Patent: CN104650045, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0073-0075 [5] Patent: EP2886540, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 0473; 0474 [6] Patent: EP1366760, 2003, A1. Location in patent: Page 19 [7] Patent: WO2015/1567, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 28

合成路线 2（2. 合成：330785-84-7）

产率：87% 合成条件：With trifluoroacetic acid In dichloromethane at 20℃; ：将实施例4的产物（5.0g，11.14mmol）加入到100mL茄形烧瓶中，二氯甲烷/三氟乙酸（30ml，v / v = 1：1）并在室温下搅拌过夜。浓缩反应溶液，缓慢滴加饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至约6至约7，搅拌混合物0.5小时，沉淀出白色固体。过滤，四氢呋喃打浆，吸滤白色固体，干燥目标物。（3.8g，87％）：