34837-84-8 2-(4-氟苯基)乙酸甲酯

危险性质：非危险化学品

化学合成。

化学合成

合成路线 1（1. 合成：34837-84-8）

产率：81% 合成条件：With hydrogenchloride In 1,4-dioxane; methanol for 18 h; Heating / reflux 实验步骤：将2-（4-氟苯基）乙酸（15.4G，0.1mol）的甲醇（600mL）溶液用氯化氢的二恶烷溶液（4N，100mL）处理，然后加热回流。 18小时 将溶液冷却并真空浓缩。 减压蒸馏残余物（55-58℃/ 0.5mmHg），得到标题化合物，为无色油状物（13.6g，81％）。＃x; H NMR（300MHZ，CDCl3）：δ3.66（ s，2 H）3.70（s，3H）7.02（m，2H）7.24（m，2H）。 参考文献：

• [1] Patent: WO2005/19191, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 147 [2] Patent: US6307047, 2001, B1 [3] Patent: US5686455, 1997, A [4] Tetrahedron Letters, 2015, vol. 56, # 31, p. 4634 - 4637 [5] Angewandte Chemie - International Edition, 2018, vol. 57, # 12, p. 3233 - 3237 [6] Angew. Chem., 2018, vol. 130, # 12, p. 3287 - 3291,5 [7] Patent: US5760018, 1998, A [8] Patent: US5519048, 1996, A

合成路线 2（2. 合成：34837-84-8）

产率：98% 合成条件：for 3 - 4 h; Heating / reflux 实验步骤：例5;向含有4-氟苯基乙酸5A（5g，0.0324mol）的干燥MEOH溶液（50ML）中加入催化量的4-甲苯磺酸（0.324mmol，61mg）。将溶液回流4小时。减压浓缩所得溶液，得到淡黄色浆状物。将该物质用EtOAc（100mL）稀释，并用NAHCO 3（1M，5mL）中和。然后将有机层用H 2 O（10mL×2）洗涤，然后用盐水（10mL）洗涤，用MGSO 4干燥并过滤。浓缩滤液，得到浅黄色液体。 （5.33g，31.75毫摩尔，98％，MS M + H = 169实测值：169，1H NMR结构证实）。然后将甲酯（2.0g，11.9mmol）加入到含有NBS（2.33g，13.09mmol）的CCL4溶液（100mL）中。将反应混合物在80℃下回流3小时，得到溴化甲酯5b。将冷却的溶液通过硅胶垫过滤以除去过量的SUCININIDE，减压蒸发滤液，并将所得物质不经进一步纯化转移至下一反应。向含有胺（TBIA，2.44g（8.94mmol）/ 15mL ACN）的乙腈溶液中加入化合物5B（约2g）。在搅拌反应混合物的同时滴加三乙胺（1.70ML，12.2毫摩尔，1.5当量）。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。反应完成后，将反应混合物减压浓缩，并用EtOAc（25mL）稀释。将有机层用H 2 O处理，经MGSO 4干燥，并过滤。然后将滤液减压浓缩，得到化合物5c，3.29g。将异丁酰氯（0.53ML，4.99mmol，在5mL DCM中）滴加到含有化合物5C（2.0g，4.54mmol）的冷却的DCM溶液（10mL）中。在搅拌反应混合物的同时，滴加三乙胺溶液（1.27ML，2当量，在5mL DCM中）。搅拌反应混合物，同时将其温热至室温2小时。反应完成后，将反应混合物用1N HCl（20mL）处理，然后用饱和NaHCO 3水溶液处理。 NAHC03（3mL）。然后将有机层用水和盐水洗涤，经MGSO 4干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到淡黄色浆状物。将其通过柱色谱法纯化，使用EtOAc-己烷混合物的梯度（0至25％的EtOAc）。分离的甲酯产量为2.10克，4.13毫摩尔，90.9％。将甲酯（250mg，0.50mmol）溶解在LIOH溶液（1M，THF：水（5：1）混合物）中，并剧烈搅拌3小时。通过用1N HCL溶液滴定将反应混合物中和至pH 7。然后用EtOAc（20mL）萃取所需产物。将有机层用H 2 O和盐水洗涤，经MgSO 4干燥并过滤。然后减压蒸发滤液，得到白色无定形物质5（200mg，0.40mmol，80％，MS M + H = 496，实测值：496，证实LU NMR结构）。中级1;将100g（0.64mol）4-氟苯基乙酸，0.5g（2.6mmol）对甲苯磺酸在600ml甲醇中的溶液在搅拌下回流3小时。冷却后，浓缩反应物，将残余物溶于乙酸乙酯中。有机物用饱和的NAHCO 3溶液，水和盐水洗涤。用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到101.5克透明液体。 MS AP + 169.0（M + 1），AP-167.0（M-1）。 参考文献：

• [1] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2003, vol. 11, # 13, p. 2843 - 2866 [2] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2005, vol. 13, # 15, p. 4694 - 4703 [3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2008, vol. 18, # 3, p. 1151 - 1156 [4] Patent: WO2005/14539, 2005, A2. Location in patent: Page/Page column 57-59; 68-69 [5] Tetrahedron, 2002, vol. 58, # 51, p. 10113 - 10126 [6] Organic letters, 2002, vol. 4, # 3, p. 371 - 373 [7] Journal of Organic Chemistry, 2009, vol. 74, # 6, p. 2598 - 2600 [8] Patent: US2013/79320, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0668; 0669 [9] Patent: WO2013/45451, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 102 [10] Journal of the American Chemical Society, 2015, vol. 137, # 32, p. 10246 - 10253 [11] Patent: US2005/107364, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 74 [12] Journal of Organic Chemistry, 2016, vol. 81, # 15, p. 6808 - 6815 [13] European Journal of Medicinal Chemistry, 2017, vol. 135, p. 117 - 124 [14] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2015, vol. 23, # 14, p. 4034 - 4049 [15] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2000, vol. 10, # 16, p. 1893 - 1895 [16] Tetrahedron, 2008, vol. 64, # 22, p. 5072 - 5078 [17] Organic Letters, 2010, vol. 12, # 17, p. 3736 - 3739 [18] Bulletin of the Korean Chemical Society, 2010, vol. 31, # 8, p. 2315 - 2321 [19] Comptes Rendus Chimie, 2011, vol. 14, # 12, p. 1071 - 1079 [20] Chemical Communications, 2012, vol. 48, # 79, p. 9936 - 9938 [21] Research on Chemical Intermediates, 2012, vol. 38, # 8, p. 1827 - 1837 [22] Bulletin of the Korean Chemical Society, 2012, vol. 33, # 12, p. 3943 - 3949 [23] Patent: WO2013/104829, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 23; 24 [24] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014, vol. 24, # 7, p. 1677 - 1680 [25] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2015, vol. 25, # 3, p. 481 - 484 [26] Advanced Synthesis and Catalysis, 2015, vol. 357, # 11, p. 2479 - 2484 [27] New Journal of Chemistry, 2016, vol. 40, # 7, p. 6109 - 6119 [28] Angewandte Chemie - International Edition, 2017, vol. 56, # 14, p. 3987 - 3991 [29] Angew. Chem., 2017, vol. 129, # 14, p. 4045 - 4049,5 [30] Patent: WO2017/49069, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 00197 [31] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2017, vol. 25, # 14, p. 3719 - 3735 [32] Chemical Communications, 2017, vol. 53, # 75, p. 10429 - 10432 [33] Patent: CN107286069, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0023; 0024 [34] Journal of Chemistry, 2017, vol. 2017, [35] Organic Letters, 2018, vol. 20, # 10, p. 2997 - 3000 [36] Organic Letters, 2018, vol. 20, # 24, p. 7888 - 7892

合成路线 3（3. 合成：34837-84-8）

产率：50% 合成条件：With 3-chloro-benzenecarboperoxoic acid; copper(ll) bromide In 1,4-dioxane at 70℃; for 3 h; 实验步骤：通用方法：向m-CPBA（1.2mmol）和CuBr 2（0.1mmol）的无水1,4-二恶烷（10mL）溶液中滴加化合物1（1mmol）的溶液。 将反应混合物在指定温度下搅拌直至TLC显示起始军用化合物1的消耗。反应完成后，使反应混合物冷却至室温，并加入EtOAc（20mL）。 将所得混合物用饱和Na 2 S 2 O 3水溶液（10mL）和饱和Na 2 CO 3水溶液（10mL）洗涤。 将有机层用无水Na 2 SO 4干燥，过滤，并在减压下除去。 通过硅胶快速柱色谱法纯化残余物，得到所需产物。 参考文献：

• [1] Tetrahedron Letters, 2015, vol. 56, # 31, p. 4634 - 4637