317374-08-6 2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸

• 形状 2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸为类白色至白色固体。
• 2-甲基-4-(2-甲基苯甲酰氨基)苯甲酸是制备托伐普坦的重要中间体。

医药

合成路线 1（1. 合成：317374-08-6）

产率：65.8% 合成条件：Stage #1: at 3℃; for 0.17 h; Stage #2: at 2 - 7℃; for 5 h; 实验步骤：例5; 2-甲基-4-（2-甲基苯甲酰氨基）苯甲酸的制备;向冷却至3℃的3-（2-甲基苯甲酰氨基）甲苯（50.0g，0.222mol）的二氯甲烷（50mL）溶液中，在氮气氛下，在一段时间内加入氯化铝（88.8g，0.666mol）。约10分钟。将混合物冷却至3℃，并在3-7℃下向其中滴加草酰氯（25.2mL，0.289mol）。将混合物在2-7℃下搅拌5小时。在确认原料消失后，将反应混合物用二氯甲烷（100mL）稀释，并向其中加入冰水以淬灭反应。蒸馏出二氯甲烷后，将所得含水悬浮液回流30分钟，然后冷却至室温。过滤分离所得晶体，将湿晶体在60℃下干燥，得到粗产物（58.33g）。向粗产物（29.17g）中加入2.5mol / L氢氧化钠水溶液（400mL）和甲苯（100mL），过滤除去不溶物，然后分成两层。将水层用甲苯（100mL）洗涤两次，并用6mol / L盐酸（300mL）中和。通过过滤分离沉淀的晶体，并在60℃下干燥，然后从甲醇（540mL）中重结晶，得到所需产物（19.67g，产率65.8％，HPLC纯度99.4％）。 1H NMR（300MHz，DMSO-d6）：δ= 2.39（3H，s），2.53（3H，s），7.31（br.t，J = 7.1Hz），7.32（1H，d，J = 7.2Hz）， 7.41（IH，br.t，J = 7.2Hz），7.47（IH，d，EPO J = 7.2Hz），7.68（br.d，J = 8.2Hz），7.69（IH，s），7.86（IH， d，J = 8.2Hz），10.50（IH，s），12.6（IH，br.s）Mp在下列条件下通过高效液相色谱法（HPLC）测量纯度：检测器：紫外吸收仪（波长，254nm），YMC-Pack ODS-A A-312，流动相：231.3-232.6℃，白色粉末。 3mmol / L十二烷基硫酸钠溶液/乙腈/磷酸溶液600：400：1），柱温：在约25℃的恒定温度下。 参考文献：

• [1] Patent: WO2007/26971, 2007, A2. Location in patent: Page/Page column 38-39

合成路线 2（2. 合成：317374-08-6）

产率：77.2% 合成条件：Stage #1: With sodium hypochlorite; water In isopropyl alcohol at 5 - 60℃; for 1 h; Stage #2: With hydrogenchloride In water at 20℃; ：例3; 2-甲基-4-（2-甲基苯甲酰氨基）苯甲酸的制备;通过在50至60℃下加热，将2-甲基-4-（2-甲基苯甲酰基氨基）苯乙酮（1000g，3.74mol）溶于异丙醇（5L）中。将溶液冷却至5℃以下，向其中滴加12％（w / w）次氯酸钠水溶液（7665g，25.8摩尔，作为活性氯（Cl）），注意不要超过100℃（超过约1.5）。小时）。将混合物搅拌1小时以完成反应。向反应混合物中加入亚硫酸氢钠（187g，1.80mol）并将混合物搅拌约30分钟。向混合物中加入水（4L）和甲苯（5L），充分搅拌混合物，并将混合物静置分成两层。向如此分离的水层中加入缓慢浓盐酸（1.4L），将混合物冷却至20℃以下，过滤分离沉淀的晶体。将EPO悬浮于水（3L）中以洗涤它们。通过过滤取出产物并在60℃下干燥，得到粗产物（1369g，135.9％）。将一部分该粗产物（600g）从甲醇（12.6L）中重结晶，并在60℃下干燥，得到所需产物（34g，通过HPLC得到77.2％N纯度，99.8％）。1H NMR（300MHz，DMSO-de）： δ= 2.39（3H，s），2.53（3H，s），7.31（br.t，J = 7.1Hz），7.32（IH，d，J = 7.2Hz），7.41（IH，br.t，J = 7.2 Hz），7.47（IH，d，J = 7.2Hz），7.68（IH，br.d，J = 8.2Hz），7.69（IH，s），7.86（IH，d，J = 8.2Hz），10.50 （IH，s），12.6（IH，br.s）Mp 231.3-232.6℃，白色粉末在下列条件下通过高效液相色谱（HPLC）测量纯度：检测器：紫外吸收计（波长，254nm），YMC-Pack ODS-A A-312，流动相：3mmol / L十二烷基硫酸钠溶液/乙腈/磷酸溶液600：400：1），柱温：在约25℃的恒定温度下。 ：