用作医药中间体
医药
合成路线 1（1. 合成：46004-37-9）
产率：100%
合成条件：Stage #1: at 0 - 90℃; Stage #2: With sodium hydroxide In water; ethyl acetate
实验步骤：例21; 7V-（3-氯-4-（5-（8-氯-6-（三氟甲基）咪唑并[1,2-fl]吡啶-2-基）-1,3,4-噻二唑-2-基）Phynyl）甲磺酰胺; 4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯（100）。 在0℃下向搅拌的2-氯-4-硝基苯甲酸甲酯99（0.50g，2.3mmol）的EtOH溶液中加入氯化亚锡（2.62g，11.6mmol），并将得到的混合物在90℃下搅拌2小时。 H。 完成后，将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。 将1M NaOH（20mL）和EtOAc（30mL）加入到残余物中，并将得到的混合物通过硅藻土过滤。 将滤液用EtOAc（3×25mL）萃取，并将合并的有机层用Na 2 SO 4干燥并浓缩。 通过柱色谱法纯化粗化合物，用50％EtOAc /己烷洗脱，得到标题中间体100，为黄色固体（0.43g，100％收率）。
参考文献：
- [1] Patent: WO2010/65760, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 150 [2] Journal of Medicinal Chemistry, 2010, vol. 53, # 4, p. 1546 - 1562 [3] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2016, vol. 26, # 17, p. 4377 - 4381 [4] Acad. romine Stud. Cerc. Chim., 1956, vol. 4, p. 175,177 [5] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2003, vol. 11, # 13, p. 2991 - 3013 [6] Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2005, vol. 13, # 5, p. 1749 - 1761 [7] Patent: WO2009/126863, 2009, A2. Location in patent: Page/Page column 164-165 [8] Patent: US2006/63779, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 112 [9] Patent: US2011/130398, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 22 [10] Patent: WO2013/68467, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 64 [11] Patent: WO2018/68296, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 51; 53
合成路线 2（2. 合成：46004-37-9）
产率：98%
合成条件：at 0 - 20℃; for 32 h;
实验步骤：在0℃下，向4-氨基-2-氯苯甲酸（2g，11.66mmol）的MeOH（55.5mL）溶液中滴加亚硫酰氯（3.40mL，46.6mmol）。 将所得溶液在室温下搅拌。 32小时后，除去溶剂。 将粗产物溶于EtOAc中并用饱和NaHCO 3水溶液洗涤。 NaHCO 3水溶液和盐水。 将有机层经MgSO 4干燥，过滤并蒸发至干，得到中间体125a（2.146g，11.45mmol，98％产率），为白色固体.1 H NMR（400MHz，DMSO-c / 6）δppm7.64（ d，J = 8.56Hz，1H），6.64（d，J = 2.20Hz，1H），6.51（dd，J = 8.80,2.20Hz，1H），6.16（bs，2H），3.73（s ，3 H）。 中间体125b：2-氯-4-氰基苯甲酸甲酯
参考文献：
- [1] Patent: WO2013/8162, 2013, A1. Location in patent: Page/Page column 116 [2] Patent: US2004/142940, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 67 [3] Patent: EP1512687, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 9 [4] Tetrahedron Letters, 2007, vol. 48, # 13, p. 2353 - 2356 [5] Patent: US2012/58986, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 33 [6] Patent: US2012/77797, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 33; 34 [7] Patent: US2012/101081, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 53 [8] Patent: WO2014/97140, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 67 [9] Patent: WO2015/127548, 2015, A1. Location in patent: Paragraph 00155 [10] Patent: WO2017/106352, 2017, A1. Location in patent: Paragraph 0001446
合成路线 3（3. 合成：46004-37-9）
产率：62%
合成条件：Stage #1: With lithium hydroxide In tetrahydrofuran at 20℃; for 0.33 h; Stage #2: for 2 h; Heating / reflux
实验步骤：将4-氨基-2-氯 - 苯甲酸（2.50g）和氢氧化锂一水合物（611mg）悬浮在四氢呋喃（20ml）中，并将该悬浮液在室温下搅拌20分钟。此后，将二甲基硫酸（1.38ml）加入到反应混合物中，并将混合物在回流下搅拌2小时。减压蒸馏除去溶剂。将水加入到残余物中，并将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，并用乙醚萃取。然后用水和饱和盐水洗涤乙醚层，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到4-氨基-2-氯 - 苯甲酸甲酯（1.68g，收率62％）。将4-氨基-2-氯苯甲酸甲酯（1.68g）和5-甲氧基亚甲基-2,2-二甲基 - [1,3]二恶烷-4,6-二酮（1.53g）溶于2-丙醇（25ml）中将混合物在100℃下搅拌15.5小时。减压蒸馏除去溶剂，残余物用乙醚洗涤，得到2-氯-4 - [（2,2-二甲基-4,6-二氧代 - [1,3]二恶烷-5-甲基） - 亚甲基（） - 氨基] - 苯甲酸酯（1.92g，产率63％）。
参考文献：
- [1] Patent: EP1724268, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 86
