865758-96-9 2-[(6-氯-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基)甲基]苯甲腈

运输信息：常温运输。危险描述：非危险化学品。

化学合成，阿格列汀中间体；苯甲酸阿格列汀中间体。

医药

合成路线 1（1. 合成：865758-96-9）

• 步骤: 在搅拌下将20.8g二氯甲烷，3.21g 6-氯-3-甲基尿嘧啶，4.51g 2-氰基苄基溴和5.16g DIPEA依次加入反应烧瓶，升温至40 - 45℃回流，HPLC监测至3-甲基-6-氯尿嘧啶消失；反应完成后冷却至20 - 25℃，减压蒸馏除二氯甲烷，过滤后用水搅拌，加乙醇冲洗滤饼，20 - 25℃搅拌1小时过滤，滤饼乙醇洗涤，60 - 70℃减压干燥得5.28g中间体，产率95.8%。
• 条件: With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In dichloromethane at 40 - 45℃。
• 收率: 95.8%。
• 参考文献: [1] Organic Letters, 2018, vol. 20, #2, p. 473 - 476；[2] Patent: CN107954978, 2018, A.；[3] Patent: CN103819450, 2016, B.；[4] Patent: CN105367546, 2016, A.；[5] Patent: CN107556249, 2018, A.；[6] Patent: CN107540656, 2018, A.；[7] Patent: CN103980249, 2016, B.；[8] Patent: CN106632242, 2017, A.；[9] Patent: CN106608853, 2017, A.；[10] Patent: CN104193726, 2016, B.；[11] Patent: CN103524483, 2016, B.；[12] Patent: US2009/275750, 2009, A1.；[13] Patent: EP2682110, 2014, A1.；[14] Patent: WO2015/92807, 2015, A1.。

合成路线 2（2. 合成：865758-96-9）

• 步骤: 氮气下向0℃冷的苄化6-氯尿嘧啶2（10g，38mmol）的DMF-THF（1:1,300mL）溶液中加入NaH（60%，1.6g，39.9）分批加入，再加入LiBr（2g）；室温搅拌20分钟后加入碘甲烷（5.4mL，76mmol），密封烧瓶，20 - 35℃搅拌过夜，真空浓缩；残余物溶于CHCl3，用水和盐水洗涤，干燥（Na2SO4），过滤，真空浓缩；粗产物用THF-己烷结晶得7.6g中间体，产率72%。
• 条件: Stage #1: With sodium hydride; lithium bromide In tetrahydrofuran; N,N-dimethyl-formamide at 0 - 20℃; Inert atmosphere；Stage #2: at 20 - 35℃; Inert atmosphere。
• 收率: 72%。
• 参考文献: [1] Journal of Medicinal Chemistry, 2007, vol. 50, #10, p. 2297 - 2300；[2] Patent: US2009/275750, 2009, A1.；[3] European Journal of Medicinal Chemistry, 2014, vol. 83, p. 547 - 560；[4] Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2010, vol. 6；[5] Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol. 54, #2, p. 510 - 524；[6] Patent: WO2013/46229, 2013, A1.。

合成路线 3（3. 合成：865758-96-9）

• 步骤: 5.66g 2-氰基苄基氯（R1为H，R2为Cl）、6.00g 3-甲基-6-氯尿嘧啶和5.30g N,N-二异丙基乙胺在78ml DMSO中的溶液，60℃搅拌反应1小时；冷却至室温，缓慢滴加80ml冰水，冰冷却下搅拌1小时；滤出粗化合物9.08，产率88.14%；15℃下粗化合物III与72.6ml乙醚打浆，过滤，洗涤，干燥得8.82g纯中间体，总收率85.62%，纯度99.10%。
• 条件: With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In dimethyl sulfoxide at 60℃; for 1 h。
• 收率: 85.62%。
• 参考文献: [1] Patent: CN106608853, 2017, A.；[2] Patent: WO2015/92807, 2015, A1.。