地拉罗司是铁螯合剂,用于治疗≥2岁输血性慢性铁过载患者、继发性血色病、迟发性皮肤卟啉病、骨髓增生异常综合征等;可通过螯合铁离子降低体内铁贮存,主要代谢途径为葡萄糖苷酸化,常见不良反应包括胃肠道症状、皮疹、肌酐升高等。
医药
路线1:
- 步骤: 将0.2摩尔化合物II(X = SiMe₃)加入到4-肼基苯甲酸乙酯(0.3摩尔)在150毫升乙醇中的溶液中,室温搅拌至反应完成;加入水至第一次沉淀,减压浓缩至50%体积,加6M HCl水溶液,搅拌至保护基团去保护并形成地拉罗环,过滤、乙醇-水洗涤、真空干燥24小时得产物,暴露空气中形成一水合物。
- 条件: Stage #1: 20℃;Stage #2: HCl水溶液(6M)在乙醇-水体系中,减压浓缩。
- 收率: 85%
- 参考文献: Patent: WO2011/70560, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 61
路线2:
- 步骤: 将4-肼基-苯甲酸(1.40g,9.19mmol)和三乙胺(1.28mL,9.19mmol)加入乙醇(40.00mL)中回流15分钟至溶解;加入化合物(1.40g,9.19mmol),继续回流2小时;冷却后加水至扰动,减压浓缩至50%体积,加6M HCl水溶液,分离沉淀物并干燥得地拉罗司。
- 条件: 三乙胺存在下,乙醇回流2小时。
- 收率: 99%
- 参考文献: Patent: US2016/296629, 2016, A1. Location in patent: Paragraph 0062; Patent: WO2009/94956, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 11-12等
路线3:
- 步骤: 将二乙酰亚胺(4)(3.7g,14.32mmol)和4-肼基苯甲酸(2.6g,17.14mmol)悬浮于乙醇(50ml)中回流,分批加入TFA(6% v/v),HPLC监测反应4小时至原料消失;冷却浓缩,过滤沉淀物,乙醇-水重结晶得产物。
- 条件: 三氟乙酸(TFA)存在下,乙醇回流4小时。
- 收率: 85%
- 参考文献: Patent: WO2011/70560, 2011, A1. Location in patent: Page/Page column 62
路线4(改进工艺):
- 步骤: 1. 水杨酰氯制备:水杨酸(13.8g,0.1mol)加无水吡啶10滴、氯化亚砜10mL,室温搅拌30min,升温至70℃搅拌至无HCl放出,再升温至80℃搅拌3h,减压蒸除剩余氯化亚砜得淡黄色液体,冷却结晶用于下一步;2. 2-(2-羟苯基)-[1,3]苯并嗪酮制备:水杨酰胺(13.7g,0.1mol)与化合物1加热至180℃,减压蒸馏3h除水,熔化下加50mL无水乙醇,析出固体,无水乙醇重结晶得产物;3. 对羧基苯肼盐酸盐制备:对氨基苯甲酸(6.85g,0.05mol)加蒸馏水10mL成糊状,低于5℃滴加浓盐酸12.5mL,冰-盐浴冷却至5℃,滴加亚硝酸钠(3.5g,0.05mol)饱和溶液重氮化,控制温度<5℃,滴毕搅拌30min,倒入亚硫酸钠(25.2g,0.2mol)水溶液,5℃搅拌30min,升温至80℃保温1.5h,冷却加盐酸酸化至pH3得沉淀;4. 地拉罗司制备:化合物3用30%NaOH调pH至6,分去水层,油层加化合物2和无水乙醇(75mL)回流反应2h,冷却结晶,乙醇-水重结晶得产物。
- 条件: 步骤1:70-80℃搅拌;步骤2:180℃减压蒸馏;步骤3:<5℃重氮化;步骤4:回流2h。
- 收率: 步骤2收率70.3%,步骤3收率88.3%,步骤4收率84.45%
- 参考文献: 图1为地拉罗司的合成路线