化学合成。
化学合成
路线1：以2-三氟甲基嘧啶-5-羧酸乙酯为原料
- 步骤: 向干冰/丙酮冷却的2-三氟甲基嘧啶-5-羧酸乙酯（5.17g）的甲苯（120ml）溶液中加入二异丁基氢化铝溶液（25wt%），-78℃搅拌45分钟，小心加入稀HCl（2M，120ml），温热至室温后加乙醚，分离相，水洗、盐水洗，MgSO₄干燥，蒸发得产物。
- 条件: 二异丁基氢化铝（25wt%）；甲苯；-78℃；45分钟；稀HCl（2M）；温热至室温。
- 收率: 84%
- 参考文献: [1] Patent: US2004/167142, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 23;24 [2] Patent: TW2016/5858, 2016, A. Location in patent: Page/Page column 133; 134 [3] Patent: US2014/107335, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0091; 0092 [4] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, vol. 12, # 1, p. 51 - 55 [5] Patent: WO2010/111058, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 69 [6] Patent: WO2010/111059, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 52-53 [7] Patent: US2013/72470, 2013, A1. Location in patent: Paragraph 0391-0393 [8] Patent: WO2016/91776, 2016, A1 [9] Patent: EP2411001, 2018, B1. Location in patent: Paragraph 0137
路线2：以N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺为原料
- 步骤: 在N₂下将N-甲氧基-N-甲基-2-(三氟甲基)嘧啶-5-甲酰胺（1g，4.25mmol）溶于无水THF（25mL），-78℃下逐滴加入氢化铝锂（1M的THF溶液，2.66mL，6.34mmol），搅拌30分钟，加入水淬灭，温热至室温，加EtOAc（10mL）和1M HCl（10mL）搅拌30分钟，收集水层用EtOAc（10mL）萃取，合并有机物干燥（MgSO₄），减压浓缩得产物。
- 条件: 氢化铝锂（1M的THF溶液）；无水THF；-78℃；30分钟；水淬灭；温热至室温；EtOAc；1M HCl。
- 收率: 77%
- 参考文献: [1] Patent: WO2016/91776, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 375
路线3：以2-三氟甲基嘧啶-5-羧酸乙酯为原料（另一工艺）
- 步骤: 向-78℃的2-三氟甲基嘧啶-5-羧酸乙酯（25.5g，116.0mmol）的二氯甲烷（580mL）溶液中缓慢加入二异丁基铝氢化物（1.0M，130.0mL，130.0mmol），-78℃搅拌2小时，缓慢加入盐酸（2.0M）淬灭，升温至环境温度，乙醚（3次）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得产物。
- 条件: 二异丁基铝氢化物（1.0M）；二氯甲烷；-78℃；2小时；盐酸（2.0M）；乙醚萃取；无水硫酸钠干燥。
- 收率: （未明确给出具体收率，产物量28.2g）
- 参考文献: [1] Patent: US2004/167142, 2004, A1. Location in patent: Page/Page column 23;24 [2] Patent: TW2016/5858, 2016, A. Location in patent: Page/Page column 133; 134 [3] Patent: US2014/107335, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0091; 0092 [4] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2002, vol. 12, # 1, p. 51 - 55 [5] Patent: WO2010/111058, 2010, A1. Location in patent: Page/Page column 69
