915095-86-2 (2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮

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名称和标识

中文名: (2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮
英文名: (2-Chloro-5-iodophenyl)(4-fluorophenyl)methanone
CAS号: 915095-86-2
分子式: C13H7ClFIO
分子量: 360.55
中文别名: (2-氯-5-磺苯基)(4-氟苯基)甲酮;EMPAGLIFLOZIN INTERMEDIATE-依帕列净中间体;(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮(依帕列净中间体) 1KG;EMPAGLIFLOZIN中间体;(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮(依帕列净中间体);(2-氯-5-碘苯基)(4-氟苯基)甲酮;恩格列净杂质45;依帕列净杂质48
英文别名: (2-Chloro-5-iodophenyl)(4-fluorophenyl)methanone;Methanone, (2-chloro-5-iodophenyl)(4-fluorophenyl)-;(2-Chloro-5-iodobenyl)(4-fluorophenyl)methanone;Empagliflozin Impurity 48;Englenet Impurity 16;2-chloro-4-fluoro-5-Iodobenzophenon;(2-Chloro-5-iodophenyl)(4-fluorophenyl)methanon;2-Chloro-4'-fluoro-5-iodobenzophenone

安全说明

运输信息：常温运输。危险描述：非危险化学品，海关编码29142990。

用途与制备

主要作为医药中间体，用于合成依帕列净（勃林格殷格翰与礼来联合开发的SGLT-2抑制剂，通过抑制肾脏葡萄糖重吸收降低血糖）。

医药

步骤：在1000mL三口烧瓶中加入200mL二氯甲烷（DCM）、2-氯-5-碘苯甲酰氯（70.62g，250mmol）及1mL DMF；室温下滴加草酰氯（23.4mL，275mmol），反应20小时后减压浓缩除DCM；将酰氯溶液加入含氟苯的DCM体系（-5℃），分批加入AlCl₃（36.67g，275mmol），反应6小时。
条件：-5℃；二氯甲烷（DCM）溶剂；三氯化铝（AlCl₃）催化；反应时间6小时。
收率：93.4%。
淬灭与分离：反应液倒入含40mL浓HCl的冰水中，DCM萃取；有机相经饱和碳酸氢钠、饱和盐水洗涤至中性，干燥浓缩得产物。
参考文献：[1] CN105399735；[2] US2006/258749；[3] Organic Letters, 2014, 16, 4090-4093；[4] WO2015/101916；[5] CN106928040。

步骤：2-氯-5-碘苯甲酸（343kg）与氟苯（858kg）、N,N-二甲基甲酰胺（2kg）混合，滴加1-氯丙基氯（176kg），25-30℃反应5小时；蒸馏除溶剂后，将反应液加入AlCl₃（181kg）与氟苯（192kg）中，25-30℃搅拌1小时；倒入570kg水淬灭，分相后有机相经2-丙醇重结晶得产物。
条件：25-30℃；减压蒸馏（40-45℃，200mbar）；AlCl₃催化；反应时间5小时。
收率：94%。
参考文献：[1] WO2011/39107；[2] US2011/237789；[3] US2011/237526；[4] CN108218928。

步骤：20%硫酸水溶液（120kg）中加入（2-氯-5-氨基苯基）（4-氟苯基）甲酮（1.8kg），0-10℃滴加亚硝酸钠水溶液（0.51kg NaNO₂溶于2kg水）；加入尿素（0.009kg），0℃冷却后加碘化钾溶液（1.3kg KI溶于5kg水），室温搅拌30分钟；过滤，乙酸乙酯溶解，盐酸、硫酸氢钠、盐水洗涤，干燥后异丙醇重结晶得产物。

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