71125-38-7 美洛昔康

运输信息：冰袋运输。危险描述：危险品运输编号UN 2811 6.1/PG 3，WGK Germany:3，RTECS号:DL0702000，危险等级6.1，包装类别III，海关编码29349990，存储类别6.1C - 可燃，急性毒性类别3，毒害物质数据71125-38-7，毒性LD50 orally in mice: 470 mg/kg (Trummlitz, 1980)。

非甾体类抗炎剂，选择性抑制环氧化酶-2(COX-2)活性，用于缓解类风湿性关节炎、疼痛性骨关节炎等症状，具有抗炎、止痛、退热作用，胃肠道安全性较好，对肾脏毒性小。

医药（原料药）

合成路线 1（专利WO2006/64298）

• 步骤：Stage #1：以71125-38-7为原料，与KOH在乙醇-水混合溶剂中40-45℃反应0.67h；Stage #2：加入乙酸，在乙醇-水混合溶剂中10-30℃反应2.5h，用6.0ml 96%乙酸代替盐酸处理钾盐溶液。
• 条件：回流（乙醇-水体系）；
• 收率：98.5%；
• 参考文献：[1] Patent: WO2006/64298, 2006, A1 (Page 24); [2] Patent: WO2006/64298, 2006, A1 (Page 22-23); [3] Organic Process Research and Development, 2009, vol.13, #3, p.567-572。

合成路线 2（工业规模，US2006/25408）

• 步骤：邻二甲苯（1800L）中加入4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酸甲酯-1,1-二氧化物（IV，18kg）和2-氨基-5-甲基噻唑（8.6kg），加热至142-145℃回流8-9h，每小时收集50-55L馏出液；重复加入400L邻二甲苯，回流8-9h，共4次；冷却至25-35℃，搅拌1.5-2h，过滤，丙酮洗涤，干燥。
• 条件：142-145℃回流；邻二甲苯作溶剂；
• 收率：88.8%（16.0kg）；
• 参考文献：[1] Patent: US2006/25408, 2006, A1 (Page/Column 2-3); [2] Journal of Medicinal Chemistry, 1997, vol.40, #6, p.980-989。

合成路线 3（多步合成，US2008/119647）

• 步骤：
  1. 3-氧代-1,2-苯并异噻唑-2-乙酸甲酯-1,1-二氧化物：糖精钠（24.1g, 0.10mol）与氯乙酸甲酯（16.3g, 0.15mol）在DMF中回流3-4h，冷却后加冷水85ml，过滤得白色固体（收率94.1%）。
  2. 4-羟基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物：甲醇钠甲醇溶液中加入上述中间体（18g, 0.07mol），瞬间反应后加冰-盐酸混合液，冷却至10℃以下，过滤得白色固体（收率80%）。
  3. 4-羟基-2-甲基-2H-1,2-苯并噻嗪-3-羧酸甲酯-1,1-二氧化物：中间体与硫酸二甲酯在乙醇-水体系中25℃反应15h，冷却后过滤，50%乙醇洗涤得白色固体（收率80%）。
  4. 美洛昔康：中间体与2-氨基-5-甲基噻唑在二甲苯中回流24h，减压蒸馏去溶剂，二氯乙烷重结晶（活性炭脱色）得白色固体（收率80%）。
• 条件：DMF回流；甲醇钠甲醇溶液扩环；硫酸二甲酯甲基化；二甲苯回流；
• 收率：总收率48.6%（以糖精钠计）；
• 参考文献：[1] Patent: US2008/119647, 2008, A1。