936-05-0 1-甲基-5-硝基-2-羟甲基咪唑

运输信息：冰袋运输。危险描述：非危险化学品，WGK Germany:3，RTECS号:NI6801000，海关编码:29332900，存储类别:11 - 可燃固体，危险性类别:致癌性 类别2，生殖细胞致突变性 类别2

化学合成；作为二甲硝唑（Dimetridazol）的羟基代谢产物（HMMNI），二甲硝唑是一种硝基咪唑类药物，用于对抗原生动物感染。

化学合成; 医药

路线1：

• 步骤：在密封玻璃管中，将甲醛（1g，33.54mmol）和1-甲基-5-硝基-1H-咪唑（4a）（1g，7.8mmol）加入DMSO（5mL）中；将混合物在140℃下加热48小时；反应完成后，将溶液倒入水（5mL）中，用乙酸乙酯（3×5mL）萃取；合并有机相，用MgSO₄干燥，真空蒸发溶剂得到粗产物；将粗产物用THF/庚烷（1:1）重结晶，分离得到白色粉末产物（5a）。
• 条件：140℃，48小时；溶剂为DMSO；萃取剂为乙酸乙酯；重结晶溶剂为THF/庚烷（1:1）。
• 收率：62%。
• 参考文献：[1] Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 1: Organic and Bio-Organic Chemistry (1972-1999), 1987, p. 2819-2828；[2] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2011, vol. 21, #3, p. 1015-1018；[3] Journal of Medicinal Chemistry, 2003, vol. 46, #3, p. 427-440；[4] Tetrahedron, 2000, vol. 56, #4, p. 645-657；[5] Patent: WO2014/205414, 2014, A1. Location in patent: Paragraph 0298。

路线2：

• 步骤：首先制备2-羟甲基-1-甲基-5-硝基咪唑：将罗丹唑（5g，25mmol）和甲醇（25mL）悬浮液中加入甲醇氨（3.6mL，25mmol）和碳酸钾（1.75g，12.5mmol），加热至50℃反应18小时；冷却后用乙酸乙酯和盐水分配，萃取水相，合并有机相，洗涤后真空干燥得到橙色固体（2-羟甲基-1-甲基-5-硝基咪唑，314mg，2.0mmol）；然后制备2-氯羰基氧基甲基-1-甲基-5-硝基咪唑：在0℃下，将2-羟基甲基-1-甲基-5-硝基咪唑的THF（10mL）溶液加入光气（4mL，8.0mmol）和THF（15mL）中，搅拌16小时，真空除去溶剂得到粗氯甲酸酯；最后合成目标产物：将阿糖胞苷（243mg，1.0mmol）、2-氯羰基氧基甲基-1-甲基-5-硝基咪唑（439mg，2.0mmol）、碳酸氢钠（336mg，4.0mmol）和DMA（10mL）搅拌7天；过滤悬浮液，滤液真空浓缩，油状物用DCM研磨，过滤后用DCM洗涤固体并干燥；将固体溶解于甲醇，吸附在闪蒸二氧化硅上，柱层析（33%然后50%甲醇/DCM洗脱）得到灰白色蜡状物（53mg，12%）。
• 条件：第一步：50℃，18小时；第二步：0℃，16小时；第三步：7天（室温）；溶剂：甲醇、THF、DCM、DMA；萃取剂：乙酸乙酯；层析洗脱剂：33%、50%甲醇/DCM。
• 收率：第一步59%（2-羟甲基-1-甲基-5-硝基咪唑）；第三步12%（目标产物）。
• 参考文献：[1] Patent: WO2006/32921, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 35-36。