1187594-09-7 巴瑞克替尼

运输信息：常温运输。危险描述：非危险化学品，WGK Germany:WGK 3，海关编码:29350090，存储类别:6.1C - 可燃，急性毒性 类别3，毒性化合物或者引起慢性影响的化合物，危险性类别:生殖毒性 类别1B，特异性靶器官毒性-反复接触类别1，特异性靶器官毒性-一次接触，类别3

巴瑞克替尼是一种口服的JAK激酶1和2抑制剂，用于成年人治疗中度至重度活动性类风湿关节炎（RA），可单药或与甲氨蝶呤联合治疗；也用于科学研究和化学试剂领域。

医药

合成路线 1（1. 合成：1187594-09-7）

• 产率：99%
• 条件：With tetrakis(triphenylphosphine) palladium (0) ; potassium carbonate In 1,4-dioxane; water at 80 - 85℃; for 5 h;
• 步骤：在约20℃下，将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（0.8g;式IX）加入到含有碳酸钾（2.1g）的水（30mL）溶液的反应容器中。约25°C。将1-（乙基磺酰基）-3-[4-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基）-1H-吡唑-1-基]氮杂环丁烷-3-基]乙腈（2.0g;式V）的1,4-二恶烷（30mL）溶液在约20℃至约25℃下加入到反应混合物中，然后加入四（三苯基膦）钯（0）（0.1克）。将反应混合物在约80℃至约85℃下搅拌约5小时。反应完成后，在约45℃减压下从反应混合物中回收1,4-二恶烷，得到残余物。将乙酸乙酯（50mL）加入到残余物中，然后将内容物搅拌约5分钟。分离有机层和水层。将有机层在约45℃减压浓缩，得到巴瑞克替尼。
• 参考文献：[1] Patent: WO2016/125080, 2016, A2. Location in patent: Page/Page column 12 [2] Patent: CN105541891, 2016, A. Location in patent: Paragraph 0117; 0120; 0121; 0122; 0129; 0130 [3] Patent: WO2016/205487, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 32-33 [4] Journal of Chemical Research, 2016, vol. 40, # 4, p. 205 - 208

合成路线 2（2. 合成：1187594-09-7）

• 产率：93%
• 条件：With hydrogenchloride In ethanol at 40 - 45℃;
• 步骤：三颈烧瓶配合物8（47.15g，100mmol），无水乙醇（236mL），搅拌后，加入2mol/L盐酸的乙醇溶液（50mL，100mmol），加热至40〜45℃反应2~3小时。反应后，加入少量产物晶种，缓慢冷却至室温，过滤，乙醇（47mL），将滤饼转移至另一烧瓶，加入二氯甲烷（236mL）和5％碳酸钠溶液（236mL）。将水相用二氯甲烷（118mL）萃取两次。将有机相与饱和盐水（118mL）合并。两次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将溶剂真空干燥，得到灰白色固体。
• 参考文献：[1] Patent: CN106496195, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0092-0094 [2] Patent: CN106946917, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0090-0092 [3] Patent: WO2016/205487, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 34

合成路线 3（3. 合成：1187594-09-7）

• 产率：83%
• 条件：With tetrabutyl ammonium fluoride In tetrahydrofuran at 50 - 55℃;
• 步骤：2-（1-（乙基磺酰基）-3-（4-（7-对甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-1H-吡啶基）-3-氮杂环丁烷-3-基）乙腈（52.56g，100mmol）加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液（1.0 mol/L，200mL），加热至5055℃反应34小时后。在反应中，加入水淬灭反应，然后减压旋转大部分溶剂，加入二氯甲烷至260mL，水相再次用二氯甲烷（130mL）萃取。合并的有机相用饱和盐水洗涤两次（130 mL）过滤并浓缩，加入异丙醇和水打浆，过滤干燥，得到巴瑞克替尼（30.83g，83％），为灰白色固体。
• 参考文献：[1] Patent: CN106946917, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0094-0096

合成路线 4（以巴瑞克替尼中间体3为原料）

• 产率：86%
• 条件：无明确催化剂，在室温下反应；
• 步骤：将巴瑞克替尼中间体3（4-（1-（3-（氰基甲基）-1-（乙基磺酰基）氮杂环丁烷-3-基）-1H-吡唑-4-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶）悬浮于甲醇（MeOH，5mL）和四氢呋喃（THF，20mL）的混合溶剂中。向此悬浮液中加入1M氢氧化钠水溶液（NaOH，2.3mL，2.3mmol，1当量）和新戊酸甲酯（1.0g，2.06mmol）。反应混合物在室温下搅拌2-3小时，直至HPLC监测显示反应完成。随后，用10mL水和0.2mL 1N HCl水溶液淬灭反应，调节pH至7-7.5。将混合物在室温下继续搅拌30分钟，然后通过过滤收集沉淀的固体。固体用乙腈和水的混合溶剂（2:3体积比，约4mL）洗涤，并在40-45°C下真空干燥24小时，得到粗产物2-（3-（4-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-1H-吡唑-1-基）-1-（乙基磺酰基）氮杂环丁烷-3-基）乙腈（14,658mg，理论产量765mg，收率86%）为灰白色固体。经鉴定，该产物与方法A制备的材料一致。
• 参考文献：[1] Patent: US2009/233903, 2009, A1. Location in patent: Page/Page column 69 [2] Patent: WO2015/145286, 2015, A1. Location in patent: Page/Page column 7