作为有机合成中间体,其氯原子可进行偶联反应得到烷基化和芳基化产物,也可通过溴化反应在双键附近引入溴原子;主要用于医药、农药等领域的有机合成。
有机合成中间体
路线1:
- 步骤:室温下向容器中加入5-溴-2-氯-6-环戊基氨基-吡啶亚胺(10.0g,1.0当量)和N-甲基吡咯烷酮(NMP,50mL,5.0vol.),加入巴豆酸(4.7g,1.5当量)和三乙胺(20.2mL,4.0当量);脱气并用氮气吹扫三次后加入Pd(OAc)₂(0.25g,0.03当量),加热至65℃搅拌至原料消耗(至少6小时);加入乙酸酐(6.8mL,2.0当量)继续反应至原料消耗(通常1-2小时);冷却至20℃,加入H₂O(100mL,10体积)溶解三乙胺-HBr盐并沉淀产物,20℃造粒1小时,过滤后用H₂O(20mL,2.0体积)和异丙醇/H₂O(50mL,5.0体积,4:1)洗涤,真空干燥得产物(7.8g,81%)。
- 条件:1-甲基-吡咯烷-2-酮(NMP)溶剂,65℃,惰性气氛,Pd(OAc)₂催化,三乙胺、巴豆酸、乙酸酐参与反应。
- 收率:81%。
- 参考文献:[1] Patent: WO2014/128588, 2014, A1;[2] Patent: WO2008/32157, 2008, A2。
路线2:
- 步骤:室温下加入化合物2(10.0g,36.2mmol,1.0当量)、NMP(50mL)、巴豆酸(4.7g,54.6mmol,1.5当量)和三乙胺(14.7g,144.9mmol,4.0当量);氮气吹扫三次后加入PdCl₂(0.195g,1.10mmol,0.03当量),再次氮气吹扫三次;室温搅拌溶解后升温至75℃反应6小时,TLC检测(DCM:MeOH=12:1)确认原料完全反应;加入乙酸酐反应0.5小时,冷却至20℃,加入三乙胺氢溴酸盐溶液(100mL)搅拌1小时,过滤、水洗得灰色固体;用乙酸乙酯溶解,无水硫酸镁干燥,过滤不溶物,浓缩滤液后加正己烷,65℃打浆,冷却至20℃搅拌1小时,过滤、真空干燥得产物(9.04g,94.8%,纯度99.1%)。
- 条件:NMP溶剂,20-75℃,惰性气氛,PdCl₂催化,三乙胺、巴豆酸、乙酸酐参与反应,反应6小时。
- 收率:94.8%。
- 参考文献:[1] Patent: CN108117550, 2018, A;[2] Patent: WO2016/30439, 2016, A1。
路线3:
- 步骤:将化合物203(20.00g,0.0647mol,1.0当量)溶解在二甲基甲酰胺(200mL)中,加入碳酸铯(42.16g,0.1294mol,2.0当量),室温搅拌至HPLC监测化合物203峰面积比率小于1%;过滤,滤饼用甲基叔丁基醚(100ml)洗涤;滤液加入甲基叔丁基醚(200ml)和水(400ml)萃取分液,水相用甲基叔丁基醚(200mL×2)萃取,合并有机相,饱和盐水(200ml)洗涤,无水硫酸钠干燥,真空浓缩后硅胶柱分离得产物(13.94g,81.9%)。
- 条件:N,N-二甲基甲酰胺(DMF)溶剂,20℃,惰性气氛,碳酸铯催化。
- 收率:81.9%。
- 参考文献:[1] Patent: CN105622638, 2016, A;[2] Patent: US2018/297995, 2018, A1。