42075-29-6 4-(4-氨基苯基)-3-甲基-4-氧代丁酸
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安全说明
运输信息：冰袋运输。危险描述：非危险化学品。
用途与制备
是药物左西孟坦中间体
医药
产率：3.9 kg 合成条件：With hydrogen In ethanol at 58℃; for 22 h; Large scale 实验步骤：依次加入5千克硝基苯甲酸（I），28千克二氯甲烷，4.34千克亚丙基丙二酸酯，5.4千克N，N-二甲基-4-氨基吡啶，13.2千克二环己基碳二亚胺，并在26℃下反应34小时，固体过滤，将43N 1N盐酸加入有机相中，搅拌，分离有机相，用硫酸钠干燥6小时，过滤，蒸发有机溶剂，得到8.5kg中间体（II）。向8.5kg中间体（II）中加入21kg DMF并将浴温控制在8℃，然后在混合溶液中再加入2.3kg乙醇钠，然后将反应液的温度控制在-5° C，滴加4.4kg甲基碘。滴加结束约1.5小时后，将反应温度控制在0℃，保持14小时，减压蒸馏除去DMF，然后加入甲基叔丁基醚。控制冰水浴中液体的温度，用稀盐酸中和，pH调节至6-8，分离有机相，用纯水洗涤，用饱和氯化钠洗涤两次，分离有机相，将有机相用硫酸钠干燥，干燥有机相后，滤出硫酸钠，减压浓缩甲基叔丁基醚，得到8.33kg中间体（III）。将8.33kg中间体（III）加入到21kg乙醇中，将反应温度控制在52℃，反应16小时后，浓缩乙醇，得到3.89kg中间体（IV）。将3.89kg中间体（IV）溶于22kg DMF中，将溶液温度控制在18℃，加入2.0kg乙醇钠和5.6kg溴乙酸乙酯，在16℃下反应14小时。在减压下蒸馏出DMF，再循环，加入甲基叔丁基醚，控制冰浴中溶液的温度，用稀盐酸中和，将pH调节至6-8，分离有机相，用纯水洗涤，再用饱和氯化钠洗涤两次，分离有机相，用硫酸钠干燥有机相，滤出硫酸钠，减压浓缩甲基叔丁基醚，得到8.1kg中间体（V）。 8.将1kg中间体（V）溶于17kg乙醇中，加入22升5N氢氧化钠溶液，在67℃反应28小时，在减压下蒸馏出乙醇，34L甲基叔丁基加入丁基醚，通过置于冰水浴中控制溶液的温度，用1N盐酸将pH调节至2-3;分离有机相，用饱和氯化钠洗涤两次，用硫酸钠干燥;干燥后，滤出硫酸钠，减压浓缩甲基叔丁基醚，将得到的甲基叔丁基醚中间体溶液浓缩至过饱和，在室温下缓慢结晶，然后冷却至-10-5℃。将过滤的甲基叔丁基醚在冰中洗涤，在30-50℃下真空干燥9小时，得到4.9kg淡黄色固体中间体（VI）。将4.9kg中间体（VI）溶于36kg乙醇中，加入500g Raney Ni，氢气置换三次，氢气，压力2atm，混合物在58℃反应22小时，Raney Ni是滤出，将最终产物（VII）的乙醇溶液浓缩至过饱和，在室温下缓慢结晶，然后将温度冷却至-10-0℃，过滤，用冰乙醇洗涤，50℃真空干燥。 -70℃保持18小时，得到3.9kg淡黄色终产物3-甲基-4-氧代-4-（对氨基）苯基丁酸（VII）。 参考文献：