111974-72-2 富马酸喹硫平

运输信息：冰袋运输。危险描述：危险品运输编号UN1230（甲醇溶液，Class 3，PG 2）、UN 3295（Class 3，PG 3）；WGK Germany:3；RTECS号KK3605000、PC1075000；海关编码29349990；存储类别11 - 可燃固体；危险性类别急性毒性类别4（经口）、危害水生环境 - 急性危害类别1；信号词Warning；危险标志GHS07、GHS09；危险性描述H302、H400；防范说明P273。

富马酸喹硫平是新型非典型抗精神病药，用于治疗精神分裂症、双相情感障碍躁狂发作；作为脑内多神经递质受体拮抗剂，对5-HT₂受体亲和力高于D₁/D₂受体，具有镇静效果和低不良反应；临床可与碳酸锂联用改善双相情感障碍，或与马来酸咪达唑仑联用治疗老年痴呆睡眠障碍；靶点包括多巴胺受体、组胺受体、肾上腺素能受体，体外/体内研究显示其对神经递质传递有调节作用，常见不良反应为头晕、嗜睡、体位性低血压等。

医药

路线1（WO2004/76431）

• 原料：11-哌嗪基二苯并[b,f][1,4]硫氮杂卓盐酸盐（16.5g，44mmol）、2-(2-氯乙氧基)乙醇（7.2g，58mmol）、Na₂CO₃（28.5g，270mmol）、NaI（270mg，0.18mmol）、TBAB（3g）、甲苯（82.5mL）、富马酸（2.6g，22mmol）
• 步骤：
  1. 将原料加入带搅拌和干燥管的圆底烧瓶，105℃回流24h，连接Dean-Stark分水器蒸除水-甲苯共沸物；
  2. 过滤除盐，滤液加富马酸，加热至沸后冷却，冰浴析晶，乙醇重结晶得14.0g产物；
• 条件：105℃回流24h，乙醇重结晶；
• 收率：72%；
• 参考文献：WO2004/76431（多页）

路线2（WO2008/3270）

• 原料：喹硫平碱（10.77g，28mmol）、富马酸（1.62g，14mmol）
• 步骤：
  1. 富马酸悬浮于100mL乙酸乙酯中煮沸，加入含喹硫平碱的甲苯溶液，回流5min；
  2. 冷却至20℃搅拌1h，过滤干燥得12.28g产物；
• 条件：20℃搅拌1.08h，乙酸乙酯-甲苯混合溶剂；
• 收率：99%（HPLC纯度99.76%）；
• 参考文献：WO2008/3270（多页）

路线3（多步合成）

• 步骤1（2-异氰酸基二苯硫醚）：2-氨基二苯硫醚（20g，0.1mol）与三光气（11.9g，0.04mol）甲苯溶液反应，60℃搅拌1h，蒸除溶剂得22g产物；
• 步骤2（10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-11-酮）：上述产物与多聚磷酸（120g）100℃反应3h，冰水淬灭，丙酮洗得21g产物（收率96%）；
• 步骤3（11-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂）：POCl₃（100mL）、N,N-二甲基苯胺（6g）与10H-二苯并[b,f][1,4]硫氮杂-11-酮（18.2g）回流4h，减压蒸除溶剂后甲苯萃取；
• 步骤4（11-哌嗪基二苯并[b,f][1,4]硫氮杂）：上述产物与无水哌嗪（17.2g）甲苯溶液回流3h，过滤得中间体；
• 步骤5（喹硫平半富马酸盐）：中间体与2-(2-氯乙氧基)乙醇、Na₂CO₃、NaI反应，乙酸乙酯萃取后乙醇重结晶，收率66.3%；
• 收率：总收率66.3%（以2-氨基二苯醚计）；
• 参考文献：WO2004/76431、WO2008/3270等