114977-28-5 多烯紫杉醇

运输信息：冰袋运输。危险描述：危险品运输编号1544，WGK Germany:3，RTECS号DA4172750，危险等级6.1(b)，包装类别III，海关编码29322090，毒害物质数据114977-28-5，毒性LD50 intravenous in dog: 2500ug/kg。非危险化学品。

多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药，通过干扰细胞有丝分裂和分裂间期细胞功能所必需的微管网络而起抗肿瘤作用，用于治疗局部晚期或转移性乳腺癌、局部晚期或转移性非小细胞肺癌（即使以顺铂为主的化疗失败后）。

医药

路线1：半合成法

• 原料：从欧洲紫杉属树木Taxus baccata L.的针叶中提取得到的10-deacetylbaccatinⅢ为原料。
• 步骤1：10-deacetylbaccatinⅢ经酰化得到化合物(I)。苯丙烯酸(330mg，2.24mmol)、二环己基碳化二亚胺(DCC，460mg,2.24mmol)、化合物(I)(500mg，0.56mmol)和4-二甲氨基吡啶(68mg，0.56mmol)，在氩气下于70℃搅拌15h。冷却，过滤，滤饼用甲苯洗。洗液和滤液合并，减压浓缩。往残液中加入二氯甲烷，用2%盐酸水溶液洗，无水硫酸镁干燥。减压蒸出溶剂，剩下的1g残物用柱层析提纯，以己烷-乙酸乙酯(7：3)洗脱，得540mg化合物(Ⅱ)，收率94%。
• 步骤2：N-氯-N-钠氨基甲酸叔丁酯(47mg，0.27mmol)和硝酸银(91.4mg，0.54mmol)或其它金属盐在2ml乙腈、甲苯或吡啶中，搅拌10min。加入化合物(Ⅱ)(50mg，0.049mmol)和0.537ml四氧化锇和叔丁醇溶液(0.1mmol/1 Ml),在室温或4℃，避光搅拌24h。过滤，往滤液中加入0.22mmol亚硫酸氢钠(2.5%水溶液)，搅拌3h。用二氯甲烷提取反应液，提取液干燥，浓缩。用制备薄层层析来分离，以7：3的乙醚-己烷洗脱，得到化合物(Ⅲ)及其异构体，化合物(Ⅲ)的收率可达25%。以硝酸汞来代替硝酸银可提高收率。
• 步骤3：化合物(Ⅲ)(0.13mmol)和150mg锌粉在5ml甲醇-乙酸(1：1)中。在60℃下反应2h。过滤，浓缩，以乙酸乙酯提取。用层析提纯，以7：3的二氯甲烷-甲醇洗脱，得产物，收率90%。
• 路线2：多步合成法
• (2R,3S)-2,3-二羟基-3-苯基丙酸乙酯的制备：在反应瓶中加入丙酮/水(体积比9:1)100ml、100mg/L的OsO₄ 51μ(0.02mmol)和配体(QN)₂PHAL77mg(0.01mmol)，搅拌10min，再加入N-甲基-N-氧吗啉1.76g(15mmol)、反式肉桂酸乙酯10g(15mmol)，降温至0ºC，在该温度下搅拌反应24h。将反应液减压蒸去丙酮，水层用乙醚(50ml×2)提取，合并乙醚层，用无水NaSO₄干燥过夜。抽滤，滤液减压蒸去乙醚，得粗品，用溶剂洗去杂质，得纯品(2R,3S)-2,3-二羟基-3-苯基丙酸乙酯2.00g，收率95%，ee为99%。
• (2R,3R)-3-苯基-2,3-环氧丙酸乙酯的制备：在反应瓶中加入上步产物(2R,3S)-2,3-二羟基-3-苯基丙酸乙酯2.10g(10mmol)、CH₂Cl₂15ml、吡啶对甲苯磺酸盐(PPTS)20mg，和原甲酸三乙酯1.5ml。在室温搅拌20min。减压蒸去溶剂，剩余物用CH₂Cl₂溶解，搅拌下滴加乙酰溴(CO₃COBr)90μl，在室温继续搅拌30min。蒸除反应液中溶剂，剩余的黄色油状物用甲醇35ml溶解，加入无水K₂CO₃1.8g，室温下搅拌1.5h。将反应液倾入饱和的NH₄Cl水溶液70ml中。然后用(50ml×3)提取，合并提取液，减压蒸除溶剂，得黄色油状物(2R,3R)-3-苯基-2,3-环氧丙酸乙酯1.63g，收率85%。