1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮是合成雷美替胺的关键中间体,雷美替胺临床用于治疗难以入睡型失眠症、慢性失眠和短期失眠,疗效确切,长期使用不产生传统镇静催眠药物存在的成瘾性、依赖性及戒断症状,是首个不作为特殊管制的失眠症治疗药物。
医药
路线1:
- 步骤: 将4,5-二溴-1,2,6,7-四氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(280kg,843mol)、无水乙酸钠(173kg,2109mol)与甲醇(6384L)混合,氮气置换后加入10% Pd/C(30.8kg,干重),氢气加压至0.29-0.49MPa,40℃搅拌还原8小时(KLa约15 1/hr)。反应完成后过滤催化剂,滤液减压浓缩,加水后再次减压浓缩,冷却搅拌1小时结晶,过滤得湿晶体(干重127kg,产率86.6%)。
- 条件: 氢气;乙酸钠;甲醇;40℃;8h;0.29-0.49MPa;Pd/C催化
- 收率: 86.6%
- 参考文献: Journal of Medicinal Chemistry, 2002, vol.45, #19, p.4222-4239;EP1199304等
路线2:
- 步骤: 将6,7-二氢-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(2.0g,11.6mmol)溶于乙醇(40ml)、四氢呋喃(20ml)和三乙胺(12滴),加入5% Pd-C(500mg),35℃/0.6-0.7MPa氢化24小时。反应完成后释放氢气,滤除Pd-C,THF洗涤,真空除溶剂后乙醇重结晶得产物。
- 条件: 氢气;四氢呋喃;乙醇;35℃;24h;0.6-0.7MPa;Pd-C催化
- 收率: 62%
- 参考文献: WO2011/44990