143491-57-0 恩曲他滨

运输信息：常温运输。危险描述：非危险化学品（sinopharm_reagent）；WGK Germany:1（chemicalbook）；RTECS号:UW7360500；海关编码:2934990002；存储类别:11 - 可燃固体；毒害物质数据:143491-57-0；WGK Germany:3（molbase）；危险品运输编码:2446；危险类别:6.1；包装等级:III

恩曲他滨为核苷类逆转录酶抑制剂，对HIV-1、HIV-2及HBV均有抗病毒活性，与其他抗逆转录病毒药物联合用于成人HIV-1感染治疗及乙型肝炎治疗。

医药

合成路线 1（盐酸恩曲他滨为原料）

• 原料：盐酸恩曲他滨Ⅱ（HPLC纯度99.96％）
• 步骤：将1g盐酸恩曲他滨Ⅱ加入850mL甲醇，加热至50-60℃溶解，冷却至15-25℃，滴加62g三乙胺（6-8分钟），15-25℃搅拌1小时，0℃搅拌1小时；真空浓缩除甲醇，加700mL二氯甲烷，20-25℃搅拌1小时，过滤；滤饼加500mL二氯甲烷，20-25℃搅拌1小时，过滤；滤饼用250mL二氯甲烷洗涤两次；真空干燥（-0.08~-0.1MPa，50-60℃，6-12h）得恩曲他滨Ⅰ（138g）。
• 条件：With triethylamine In methanol at 15-60℃；
• 收率：93.2%；
• 纯度：HPLC纯度99.94%，最大单一杂质0.04%，灼烧残渣0.03%；
• 参考文献：[1] Patent: CN106478618, 2017, A; [2] Patent: WO2009/84033, 2009, A2; [3] Patent: WO2011/107920, 2011, A1; [4] Organic Process Research and Development, 2006, vol. 10, #3, p. 670-672

合成路线 2（氢溴酸盐为原料）

• 原料：Emtricitabine hydrobromide II'（HPLC纯度99.92％）
• 步骤：将20g氢溴酸盐加入160mL甲醇，加热至50-60℃溶解，冷却至15-25℃，滴加10.94g N,N-二异丙基乙胺（2-3分钟），15-25℃搅拌1小时；真空浓缩除甲醇，加82mL二氯甲烷，20-25℃搅拌1小时，过滤；滤饼加59mL二氯甲烷，20-25℃搅拌1小时，过滤；滤饼用30mL二氯甲烷洗涤两次；真空干燥（-0.08~-0.1MPa，50-60℃，6-12h）得恩曲他滨Ⅰ。
• 条件：With N-ethyl-N,N-diisopropylamine In methanol at 15-60℃；
• 收率：88.9%；
• 纯度：HPLC纯度99.92%，最大单一杂质0.04%，灼烧残渣0.05%；
• 参考文献：[1] Patent: CN106478618, 2017, A

合成路线 3（多步合成）

• 步骤：
  1. 045-1制备：50%乙醛酸8.9g、L-醇32.8g、浓H₂SO₄ 1ml、环己烷100ml，回流脱水2.5h，水洗、饱和Na₂CO₃调pH至5，加亚硫酸氢钠12.5g水溶液200ml，室温搅拌24h，分取水层，环己烷洗，饱和Na₂CO₃调pH7，滴加37%甲醛14.6ml，搅拌4h，0℃过滤，得045-1 11.4g，收率82.5%。
  2. 045-3制备：045-1 10.0g、乙酸1ml、甲苯50ml，回流脱水4h，加2,5-二噻烷-1,4-二醇3.3g，70℃搅拌1h，过滤，滤液浓缩，滴加三乙胺正己烷溶液，0-5℃搅拌8h，得045-3 10.2g，收率81.5%。
  3. 045-5制备：045-3 6.0g、无水DMF 1.7ml、二氯甲烷60ml，滴加氯化亚砜1.6ml，10-15℃搅拌2h，减压浓缩得氯化物；5-氟胞嘧啶2.7g、硫酸铵0.1g、六甲基二硅胺烷5ml、甲苯8ml，回流1h，滴加三乙胺2.9ml，滴加氯化物，回流2h，冷至30-35℃，加三乙胺水溶液，搅拌45min，滴加正己烷，过滤，得045-5 4.2g，收率50.5%。
  4. 恩曲他滨合成：045-5 2.0g、磷酸氢二钾2.7g、水3ml、无水乙醇15ml，滴加硼氢化钾0.8g（含25%NaOH 0.04ml）水溶液，15-30℃搅拌2h，调pH4-4.5，再调pH6.2-7.2，甲苯提取，水层浓缩，加乙醇30ml，加热过滤，滤液浓缩加乙酸乙酯，冷却结晶，得恩曲他滨1.0g，收率80.9%。
• 收率：80.9%-82.5%（多步总收率）；
• 参考文献：[1] Patent: CN104487437, 2017, B; [2] Patent: WO2011/120927, 2011, A1; [3] Patent: EP2377862, 2011, A1; [4] Patent: WO2012/131541, 2012, A1; [5] Patent: WO2007/77505, 2007, A2; [6] Patent: WO2004/85432, 2004, A1; [7] Patent: WO2013/21290, 2013, A1; [8] Patent: WO2014/174532, 2014, A2; [9] Patent: CN106478618, 2017, A