3-溴-5-硝基苯甲酸甲酯是一种医药中间体，可用于制备3－酰胺基苯甲酸衍生物如3-(4-三氟甲基苯甲酰基)氨基-5-(2’，6’-(2H)哌啶基苯基)苯甲酸，这类化合物具有P2Y受体拮抗作用。
医药中间体
合成路线 1（1. 合成：6307-87-5）
- 步骤：将3-硝基苯甲酸甲酯（50）（85.4g; 471mmol，1当量）溶解在浓硫酸（500mL）中，加入二溴异氰尿酸（67.6g; 235mmol，0.5当量）在浓硫酸（850mL）中的溶液，搅拌2小时后，将混合物倒在5kg冰上，用2L二氯甲烷萃取5次，合并有机相用硫酸钠干燥，蒸发溶剂后从甲醇重结晶得到产物。
- 条件：20℃; 2小时; 惰性气氛; Schlenk技术
- 产率：86%
- 参考文献：[1] Chemistry - A European Journal, 2006, vol. 12, #18, p. 4764-4774 [2] Journal of the American Chemical Society, 2013, vol. 135, #46, p. 17408-17416 [3] Patent: WO2014/19685, 2014, A1. Location in patent: Page/Page column 13; 39 [4] Journal of Molecular Structure, 2013, vol. 1036, p. 505-509 [5] Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 1973, vol. 38, p. 3496-3505 [6] Tetrahedron Letters, 2003, vol. 44, #7, p. 1469-1472
合成路线 2（2. 合成：6307-87-5）
- 步骤：向60（1.0g，4.1mmol）的MeOH（30mL）溶液中滴加H₂SO₄（5mL），回流过夜后浓缩，残余物用水处理并用EtOAc萃取两次，合并有机层用盐水洗涤，干燥蒸发得到61（1.1g，100％）；将61（900mg，3.46mmol）、1（853mg，10.4mmol）、K₂CO₃（955mg，6.92mmol）、CuI（198mg，1.04mmol）和8-羟基喹啉（100mg，0.69mmol）的悬浮液在氮气下，于110℃加热过夜，冷却后加水，用KHSO₄水溶液酸化，EtOAc萃取3次，水层经反相制备型HPLC纯化得到产物62（310mg，36％）。
- 条件：回流；110℃加热过夜
- 产率：100％（61）；36％（62）
- 参考文献：[1] Patent: WO2018/165718, 2018, A1. Location in patent: Page/Page column 86; 87 [2] Beilstein Journal of Organic Chemistry, 2014, vol. 10, p. 535-543 [3] ChemMedChem, 2014, vol. 9, #5, p. 973-983 [4] Patent: WO2004/50619, 2004, A1. Location in patent: Page 20-21 [5] Chirality, 2015, vol. 27, #8, p. 487-491 [6] Journal of Organic Chemistry, 2011, vol. 76, #8, p. 2471-2478 [7] Chemistry Letters, 2012, vol. 41, #3, p. 249-251 [8] Patent: WO2005/103020, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 81-82
合成路线 3（3. 制备：3-硝基-5-溴苯甲酸甲酯）
- 步骤：步骤一：3-硝基-5-溴苯甲酸的制备：将3-硝基苯甲酸(5.0g，29.92mmol)溶于浓硫酸(50mL)中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(6.35g，35.90mmol)，65℃油浴搅拌反应2h，反应液倒入冰水中，搅拌1h，抽滤，冰水洗涤，干燥得白色固体产物；步骤二：3-溴-5-硝基苯甲酸甲酯的制备：将3-硝基-5-溴苯甲酸(5g，23.14mmol)溶于甲醇(25mL)，0℃下逐滴加入SOCl₂(15mL)，室温搅拌2h，加入NaHCO₃饱和溶液，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，柱层析得到产物。
- 条件：步骤一：65℃油浴2h；步骤二：0℃滴加SOCl₂，室温搅拌2h
- 产率：步骤一：约95％；步骤二：86.46％
