主要用作有机中间体和医药中间体,可用于实验室研发过程和化工医药合成过程中;是苯氧甲基-二氢噻唑并吡啶酮衍生物的合成中的反应物,作为代谢型谷氨酸5(mGlu5)受体的选择性正构构调节剂(PAM)。
有机中间体; 医药中间体
合成路线 1(1. 合成:845267-78-9)
- 步骤:将叔丁基3-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二恶烷-5-基)-3-氧代丙基氨基甲酸酯(1-59b:50g,158.57mmol)溶于乙酸乙酯(500mL),在室温下于氮气氛下;将反应物料在105℃加热20小时,通过TLC(10%甲醇的DCM溶液)监测;冷却至室温,减压浓缩,粗产物经乙醚洗涤纯化,得28g产物(83%收率)。
- 条件:温度20 - 105℃;时间20h;惰性气氛(氮气氛);溶剂乙酸乙酯。
- 收率:83%
合成路线 2(2. 合成:845267-78-9)
- 步骤:向250mL圆底烧瓶中加入3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(4g,0.0211mol)、Meldrum酸(3.66g,0.0253mol)、4-二甲基氨基吡啶(3.92g,0.0316mol)和无水二氯甲烷(100mL);冷却至0℃,加入EDCI.HCl(6.01g,0.0316mol),室温搅拌12小时;用二氯甲烷稀释,5%硫酸氢钾水溶液洗涤,盐水洗涤,无水硫酸钠干燥,减压蒸发溶剂;残余物溶于乙酸乙酯(100mL)回流4小时,减压蒸发挥发物,得3.2g产物(71%收率)。
- 条件:催化剂Dmap;缩合剂EDCI.HCl;溶剂二氯甲烷;温度0 - 20℃;时间12h。
- 收率:71%
工业放大合成(3. 合成:845267-78-9)
- 步骤a:冰浴冷却的3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸(189.2g,1.0mol)、Meldrum酸(144.1g,1.0mol)和DMAP(135.0g,1.1mol)的DMF(400mL)溶液中加入EDCI(191.7g,1.0mol),室温搅拌过夜;用200mL H2O淬灭,滴加到2.0L H2O中,过滤,用水洗至pH7,得283g产物(90%收率)。
- 步骤b:3-(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(100g,317.46mmol)在甲苯(1500mL)中100℃加热4小时;冷却至室温,减压浓缩,粗产物经MTBE-研磨纯化,得56g产物(83%收率)。
- 条件:步骤a:溶剂DMF;缩合剂EDCI;催化剂DMAP;温度0℃(冷却)→室温;时间过夜;步骤b:溶剂甲苯;温度100℃;时间4h;收率步骤a:90%,步骤b:83%。