地索奈德为糖皮质激素类药物,具有抗炎、抗过敏、止痒及减少渗出作用;可以减轻和防止组织对炎症的反应,能消除局部非感染性炎症引起的发热、发红及肿胀,从而减轻炎症的表现;具有防止或抑制细胞免疫反应、抑制初次免疫应答的免疫抑制作用。局部使用偶可引起灼热、瘙痒、刺激、皮肤干燥、毛囊炎、多毛症、痤疮样皮疹、色素脱失、口周炎、继发感染以及皮肤萎缩等不良反应。
医药
合成路线 1(1. 合成:638-94-8)
- 原料:(8S,9S,10R,11S,13S,14S,16R,17S)-11,16,17-三羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊烷并[a]菲-3-酮(II-1)(5g,1.33mmol)、47%三氟化硼四氢呋喃溶液(0.6g)、丙酮(III-2)(1.2g)
- 溶剂:乙腈(50ml)
- 步骤:在氮气保护下,将II-1与47%三氟化硼四氢呋喃溶液的混合物溶于乙腈中;反应体系温度维持在-5℃至5℃之间,于0℃条件下缓慢滴加丙酮,滴加完毕后,将反应温度控制在0℃至10℃之间,持续反应5-6小时;反应完成后,过滤收集固体产物,并用乙腈洗涤固体,干燥后得到地索奈德。
- 条件:温度-5℃至5℃(反应体系),0℃(滴加丙酮),0℃至10℃(反应),氮气保护,乙腈溶剂
- 收率:85%,HPLC纯度大于99%
- 参考文献:[1] Patent: CN103421075, 2017, B. Location in patent: Paragraph 0037-0039
合成路线 2(2. 合成:638-94-8)
- 原料:步骤4合成的化合物V(3kg)、3wt%氢氧化钠溶液(2kg)、冰醋酸
- 溶剂:甲醇(100kg)
- 步骤:在反应容器中加入3kg步骤4合成的化合物V和100kg甲醇并在30℃下控温;在氮气保护下,将2kg 3wt%氢氧化钠溶液加入到反应容器中,保持40分钟;向加热的反应容器中加入冰醋酸调节pH至6并搅拌均匀;将反应容器中的混合物进行水分析,糖化并洗涤至中性;粉碎的滤饼在50℃干燥,得到地塞米松。
- 条件:温度30℃(反应),氮气保护,甲醇溶剂,冰醋酸调节pH至6,50℃干燥
- 收率:81%,含量为99.8%
- 参考文献:[1] Patent: CN103936813, 2018, B. Location in patent: Paragraph 0030; 0032; 0038; 0046; 0054
合成路线 3(3. 合成:638-94-8)
- 原料:第1阶段化合物(20g,0.0436mol)、氢氧化钠(0.40g,0.01mol)、乙酸(2.0ml)、纯净水(60ml)、活性炭(1.5g)
- 溶剂:甲醇(200ml)、二氯甲烷(200ml)、甲醇(140ml)、二氯甲烷(140ml)
- 步骤:将200ml甲醇和200ml二氯甲烷装入玻璃烧瓶中并开始吹扫氩气;在环境温度下加入20克第1阶段化合物,冷却至0°C + 5°C;在0℃+ 5℃下加入0.40g氢氧化钠的20ml甲醇溶液;在0°C + 5°C搅拌120分钟;通过TLC检查反应完成;在0°C + 5°C下,用2.0ml乙酸将pH调节至中性(~7);在真空下从反应物料中蒸馏出溶剂,同时保持温度低于40℃直至体积减少至输入的3至4体积;冷却至0℃并进一步加入60ml纯净水并搅拌30分钟;过滤,用纯净水洗涤至中性pH(~7);湿材料在50℃+ 5℃下干燥直至水分含量小于0.50%,得到粗制的Desonide;将140ml甲醇和140ml二氯甲烷加入玻璃烧瓶中,加入14.0g粗产物,搅拌至澄清溶液;加入1.5克活性炭并搅拌30分钟,然后通过hyflow supercel床过滤,并用30ml甲醇和30ml二氯甲烷混合物洗涤;合并滤液并在真空下蒸馏反应物料中的溶剂,同时保持温度低于40℃直至体积减少至输入的3至4体积;冷却至0°C;过滤反应物质并用10ml预冷的甲醇洗涤;将湿材料在50℃+ 5℃下干燥至水分含量小于0.50%以得到Desonide。
- 条件:温度-5℃至5℃(反应体系),0℃(滴加丙酮),0℃至10℃(反应),氮气保护,甲醇和二氯甲烷溶剂,氩气保护,乙酸调节pH至中性,真空蒸馏,50℃干燥
- 收率:粗制收率80.92%,纯化后8.60gm(80.92%),HPLC纯度88.15%(粗制),99.43%(纯化)
- 参考文献:[1] Patent: WO2016/120891, 2016, A1. Location in patent: Page/Page column 19