137234-62-9 伏立康唑

运输信息：冰袋运输。危险描述：危险品运输编号UN1230 - class 3 - PG 2 - Methanol, solution；WGK Germany:3；RTECS号UV9145000；危险等级6.1；包装类别III；海关编码29335990；存储类别6.1C - 可燃，急性毒性类别3（经口）；危害水生环境-长期危害类别3；致癌性类别2；生殖细胞致突变性类别2；生殖毒性类别2；特异性靶器官毒性-反复接触类别1、类别2（经口）；特异性靶器官毒性-一次接触类别2（经口）。

广谱类三唑类抗真菌药，主要用于治疗免疫缺陷患者中进行性的、可能威胁生命的感染，包括急性侵袭性曲霉病、对氟康唑耐药的念珠菌严重感染、足放线病菌属和镰刀菌属引起的严重感染。

医药

路线1：伏立康唑合成

• 步骤1：6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)-酮的制备 在反应瓶中加入甲醇钠的甲醇溶液[8.64g(160mmol)甲醇钠溶于50ml甲醇]，搅拌冷至0 ºC，向该溶液中加入a-氟代丙酰乙酸乙酯12.96g(80mmol)和甲脒乙酸盐8.32g(80mmol)溶于甲醇50ml的溶液，将混合物于0 ºC搅拌反应1h，于室温下搅拌反应过夜，再在回流温度下搅拌30min。冷却，加入冰醋酸10g中和过量的甲醇钠，反应液在减压下浓缩，剩余物用热乙酸乙酯溶解，过滤掉不溶的乙酸钠，滤液于减压下浓缩。剩余物用“闪式”色谱分离纯化，用乙酸乙酯洗脱，合并洗脱流出液，对分取的目的流出液进行蒸发。剩余物用乙醚捣碎，过滤，抽干，得6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)-酮 5.5g，收率48%，mp105~106 ºC。
• 步骤2：4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶的制备 在反应瓶中加入6-乙基-5-氟嘧啶-4(3H)-酮 6.4g(45mmol)和三氯氧磷30ml，搅拌加热回流反应3h。反应毕，将过量的三氯氧磷在减压下蒸除，剩余物倾入冰水。用二氯甲烷(50ml*3)提取，合并有机相，水洗，无水MgSO4干燥，过滤，滤液减压蒸除溶剂后的剩余物在减压下蒸馏，收集74ºC/2.933kPa馏分，得4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶油状物4.81g，收率66%。
• 步骤3：3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备 在反应瓶中加入干燥的THF 60ml和二异丙胺2.02g(20mmol)，搅拌下冷至-60 ºC，于N2保护下滴加正丁基锂12.50ml(20mmol)溶于己烷溶液(溶液浓度1.6mol/L)。加毕，自然升温至-20 ºC，再将其冷至-70 ºC，得到二异丙氨基锂(LDA)(20mmol)的THF液，于-70 ºC搅拌下滴加4-氯-6-乙基-5-氟嘧啶 3.2g(20mmol)溶于THF30ml溶液，于15min内滴完，滴毕，在同温度下(-70 ºC)搅拌反应3h。向反应液中再加入1-(2,4-二氟苯基)-2-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙酮4.46g(20mmol)溶于THF 50ml溶液，加毕，于-70 ºC搅拌反应1h，然后在-50 ºC再搅拌反应1h(全过程均要N2保护)。然后向反应混合物中加入冰醋酸(1.2g)的水(10ml)溶液终止反应。让其自然升至室温，分出有机相，水相用乙酸乙酯20ml提取，合并有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物用硅胶柱色谱分离，用乙酸乙酯/乙醚(3:2)洗脱，首先流出目的液合并蒸除溶剂，剩余物用乙醚捣碎，过滤抽干，得对映体对B(enantiomeric pair B)3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇0.94g，收率12%，mp92 ºC。进一步洗脱，合并流出液进行蒸除溶剂，剩余物用乙醚重结晶得到对映体对A，mp132 ºC(可作为副产物)。
• 步骤4：2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇的制备 在加氢反应瓶中加入Enantiomeric B 3-(4-氯-5-氟嘧啶-6-基)-2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇0.307g(0.8mmol)和乙醇20ml，搅拌溶解，再加入10%Pd/C 30mg和乙酸钠0.082g(1mmol)，常温常压通H2反应，5h后补加10%Pd/C 10mg，再通H2反应1h。过滤回收催化剂，液真空浓缩，剩余物经“闪式”色谱分离[用乙酸乙酯/甲醇（97：3）洗脱]纯化，得（2R，3S）/(2S,3R)2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇0.249g，收率89%，mp127 ºC。
• 步骤5：(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇(伏立康唑)的合成 在反应瓶中加入(2R,3S)/(2S,3R)(051-5)0.105g(0.3mmol)和(1R)-(-)-10-樟脑磺酸0.07g(0.3mmol)和甲醇4ml，搅拌溶解，在2h内冷却至0 ºC，将产生的结晶过滤收集，得到(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-丁-2-醇-(1R)-(-)-10-樟脑磺酸盐0.5甲醇0.06g，mp176 ºC。上述的过滤母液经减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷10ml和NaHCO3饱和水溶液5ml，室温下充分振摇，静置分层，取有机层用无水MgSO4干燥，过滤，滤液减压浓缩，剩余物中加入(1S)-(+)-10樟脑磺酸0.046g(0.2mmol)和甲醇3ml，然后搅拌溶解，在2h内冷至0 ºC，析出结晶过滤收集，得到(2S,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐0.5甲醇0.052g，mp176 ºC(可作为副产物回收)。在反应瓶中加入(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇-1R-(-)-10-樟脑磺酸盐1.22g(2.1mmol)、二氯甲烷20ml和饱和NaHCO3水溶液3ml，充分振摇后，静置分层，有机层用水5ml洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，滤液真空蒸发掉溶剂得(2R,3S)-(051)(伏立康唑)0.64g，mp127 ºC。(2S,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇-(1S)-(+)-樟脑磺酸盐1.17g(0.2mmol)按上述同样方法处理则得(2S,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)丁-2-醇0.63g。