21577-57-1 2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酸

运输信息：冰袋运输。危险描述：非危险化学品。

化学合成（医药中间体）

医药中间体

合成路线 1（以4,6-二甲氧基-2,3-二氧代吲哚啉为原料合成）

• 步骤：
  1. 将3,5-二甲氧基苯胺（199g，1.30mol）溶于乙醚（5.0L），冷却至0℃，通入HCl气体（227g），10℃反应45分钟后过滤，用乙酸异丙酯洗涤并干燥，得盐酸盐（242.3g，98%）。
  2. 盐酸盐（20g，0.05mol）与草酰氯（33mL）混合，加热至170℃反应2小时，蒸馏除草酰氯，冷却后加甲醇（40mL）回流45分钟，趁热过滤得4,6-二甲氧基靛红（17.2g，79%）。
  3. 靛红（162g，0.78mol）溶于40% NaOH水溶液（1.5L），70℃下分批次加入35% H₂O₂（405mL），反应温度升至80℃，加完后70℃反应至气泡消失，冷却过夜后补加H₂O₂（75mL）继续反应2小时。
  4. 冷却至10℃，加饱和Na₂S₂O₃溶液（150mL），用37% HCl调节pH至8，再用冰醋酸调至pH6，过滤得棕色固体氨基酸（83.7g，55%）。
  5. 氨基酸（82.7g，0.42mol）溶于无水THF，加入EDCl（89.2g，0.48mol）、HOBT（65g，0.48mol）和NMM（51.3mL），室温搅拌3小时，加50% NH₃水溶液（83mL）搅拌16小时，萃取后得4,6-二甲氧基-2-氨基苯甲酰胺（46.7g，57%）。
  6. 2-氨基-4,6-二甲氧基苯甲酰胺（1.06g，5.4mmol）、3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛（0.810g，5.4mmol）、K₂CO₃（0.747g，5.4mmol）和I₂（1.645g，6.5mmol）溶于DMF（20mL），80℃反应12小时，冷却后柱色谱纯化得目标产物（0.9g，51%）。
• 条件：反应温度64-80℃（H₂O₂氧化阶段），170℃（草酰氯反应），回流（甲醇阶段），pH调节至6（冰醋酸）。
• 收率：总收率55%（氨基酸阶段），各中间体收率98%、79%、57%、51%。
• 参考文献：[1] Chemistry - A European Journal, 2010, 16(48), 14479-14485；[2] CN103319408；[3] WO2008/92231；[4] Journal of Medicinal Chemistry, 2006, 49(8), 2440-2455；[5] US2003/220227；[6] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2017, 27(17), 4051-4055；[7] EP1292594；[8] US2008/188467。