瑞巴派特是新型抗溃疡药，属胃黏膜保护剂，可增加胃黏膜血流量、前列腺素E2的合成和胃黏液分泌，促进表皮生长因子及其受体表达，预防溃疡发生和促进溃疡愈合；对各种实验性胃溃疡有效，保护胃黏膜免受各种致溃疡因子危害，适用于治疗胃溃疡、急性胃炎、慢性胃炎急性加重期、胃黏膜病变；可抑制幽门螺杆菌对胃黏膜的损伤作用；对NSAIDs引起的胃黏膜损害有预防与治疗作用；对胃癌手术患者术后全身性炎症反应综合征有一定改善作用；可能用于治疗溃疡性结肠炎、梅尼尔病
医药
路线1：以2(1H)-喹啉酮-4-羧酸甲酯为原料的多步合成
- 步骤：1. 2(1H)-喹啉酮-4-羧酸甲酯经氢硼化锂还原为2(1H)-喹啉-4-基甲醇，再与氢溴酸溴化为4-溴甲基-2(1H)-喹啉酮（Ⅲ）；2. 乙酰氨基丙二酸二乙酯和金属钠溶于无水乙醇，加热至沸，加入（Ⅲ）回流2h，减压浓缩后倾入水，过滤沉淀用乙醇重结晶得化合物（Ⅳ），收率69%；3. 化合物（Ⅳ）悬浮于20%盐酸回流9h，减压浓缩后用乙醇-水重结晶得化合物（Ⅴ），收率89%；4. 化合物（Ⅴ）和碳酸钾溶于丙酮-水混合液，冰浴下滴入对氯苯甲酰氯搅拌2h，蒸去丙酮后酸化，沉淀用甲醇-水重结晶得瑞巴派特，收率49%，熔点288～290℃（分解）
路线2：以含2-氨基的2-氨基-3-[2(1H)-喹啉-4-基]丙酸一盐酸盐二水合物为原料的三步合成
- 步骤：1. 10g原料、200mL水和10mL 25%氢氧化钠水溶液混合溶解，加入2g 50%含水阮内镍催化剂，室温下2atm氢气搅拌2h，滤除催化剂；2. 加入10mL 25%氢氧化钠水溶液，冰温下滴加10g 4-氯苯甲酰氯的50mL丙酮溶液；3. 用盐酸酸化，过滤晶体，用水和丙酮洗涤，80℃风干得11.7g瑞巴派特
- 条件：Stage #1：氢氧化钠、氢气，水，20℃，2h；Stage #2：氢氧化钠，水、丙酮，0℃；Stage #3：氯化氢，水、丙酮
- 收率：96.2%；纯度：HPLC分析99.60%
- 参考文献：Patent: WO2006/59781, 2006, A1. Location in patent: Page/Page column 11-12
路线3：以2-氨基-3-(2-氧代-1,2-二氢喹啉-4-基)丙酸为原料的一步合成
- 步骤：N₂下，20.0g原料置于250mL H₂O中冷却至0℃，依次加入17.2g NaOH的50mL H₂O溶液和18.1g 4-氯苯甲酰氯，室温搅拌至TLC监测反应完成，加入30mL DIVIF，6N HCl调pH至4，过滤白色固体，用Et₂O研磨得产物
- 条件：氢氧化钠，水，0-20℃，18h，惰性气氛
- 收率：59%
- 参考文献：Patent: WO2017/37566, 2017, A1. Paragraph 00169；Patent: CN104230798, 2017, B. Paragraph 0005; 0016-0024
路线4：以220g（1mol）原料为起始物的高压反应合成
- 步骤：高压反应器中，220g原料加入3000mL甲苯，加入175g（1mol）对氯苯甲酰氯和10g钯碳酸钙催化剂，通入气体，氮气置换三次后引入氨气至压力0.05Mpa，90℃反应2h，TLC监测原料反应完全后趁热过滤，滤液0℃搅拌形成固体，抽滤后滤饼加乙醚，搅拌下滴加1N稀盐酸至固体溶解，继续滴加至pH 3~4，过滤干燥得330mg瑞巴派特
- 条件：Lindlar's催化剂、氨气，甲苯，90℃，2h，惰性气氛，高压釜，绿色化学
- 收率：89%
- 参考文献：Patent: CN108440409, 2018, A. Location in patent: Paragraph 0065; 0066; 0067; 0068; 0069; 0070
光学异构体制备
- (-)-构型：21.6g消旋瑞巴派特悬浮于1100mL甲醇，加入23g(-)-二甲马钱子碱形成澄清溶液，室温搅拌4h后冷却过夜，过滤沉淀用冷甲醇洗涤，重结晶4次得7.6g纯盐，[α]D²⁰+60.4°（C=1.0，氯仿）；10%盐酸加入盐的甲醇悬浮液，过滤沉淀水洗，二甲基甲酰胺-水重结晶3次得1.6g无色针状结晶，[α]D²⁰-116.7°（C=1.0，二甲基甲酰胺），熔点305～306℃
- (+)-构型：(-)-构型制备的第一次母液固体溶于甲醇，加入10%盐酸过滤沉淀水洗，悬浮于甲醇后加入(-)-二甲马钱子碱室温搅拌1h，滤除不溶物后加浓盐酸，过滤沉淀水洗，二甲基甲酰胺-水重结晶4次得3g无色针状结晶，[α]D²⁰+116.9°（C=1.0，二甲基甲酰胺），熔点305～306℃（分解）
